Nicox : Potentiel du NCX 470 dans le glaucome renforcé par les résultats positifs des analyses complémentaires de l’étude de phase 2

AnnexeRésultats cliniques complets de l’étude DolomitesNCX 470 (0,021%, 0,042% et 0,065%) a atteint le critère pré-spécifié d’efficacité primaire de non-infériorité sur le latanoprost dans la réduction de la PIO diurne moyenne par rapport à la valeur de base au 28^ème jour.Dans une analyse d’efficacité secondaire pré-spécifiée de réduction de la PIO diurne moyenne par rapport à la valeur de base au 28^ème jour, les deux dosages intermédiaire et plus élevé du NCX 470 (0,042% et 0,065%) ont atteint le critère d’efficacité secondaire de supériorité statistique sur le latanoprost, sur la base du plan d’analyse statistique pré-spécifié de l’étude.La réduction de la PIO diurne moyenne par rapport à la valeur de base au 28^ème jour a été de 7,8 mmHg pour le dosage 0,021% de NCX 470 (valeur-p pour NCX 470 versus latanoprost statistiquement non significative) ; de 8,2 mmHg pour le dosage 0,042% de NCX 470 (valeur p pour NCX 470 versus latanoprost =0,0281) ; et de 8,7 mmHg pour le dosage 0,065% de NCX 470, (valeur p pour le NCX 470 versus latanoprost =0,0009).La relation dose-réponse de réduction de la PIO diurne moyenne par rapport à la valeur de base au 28^ème jour a montré une amélioration de l’augmentation de la réduction de la PIO pour chaque incrément testé de la concentration de NCX 470, ce qui permet d’envisager un potentiel de réduction supplémentaire de la PIO à un dosage plus élevé de NCX 470 qui, sous réserve de l’accord de la FDA américaine, pourrait être testé dans de futurs essais cliniquesAnalyses secondaires d’efficacitéDans une analyse supplémentaire d’efficacité secondaire pré-spécifiée de réduction de la PIO diurne moyenne par rapport à la valeur de base, NCX 470 0,065% a atteint le critère d’efficacité secondaire de supériorité statistique sur le latanoprost au 7^ème jour (p=0,004) et au 14^ème jour (p=0,0174) en plus du 28^ème jour (p=0,0009; décrit ci-dessus).Dans des analyses d’efficacité secondaire pré-spécifiées, le dosage 0,065% du NCX 470 a montré une supériorité statistique dans la réduction de la PIO en abaissant celle-ci par rapport à la valeur de base à tous les temps d’évaluation (PIOs à 8h00, 10h00 et 16h00) au 28^ème jour comparativement au latanoprost, avec une différence atteignant 1,4 mmHg (p=0,0242 à 8h00, p=0,0013 à 10h00, et p=0,0016 à 16h00).L’amplitude de la réduction de la PIO par rapport à la valeur de base aux trois temps d’évaluation (PIOs à 8h00, 10h00 et 16h00) aux 7^ème, 14^ème et 28^ème jours a été de 7,6 à 9,8 mmHg pour la concentration 0,065% du NCX 470 comparée aux 6,3 à 8,8 mmHg pour le latanoprost.Au 28^ème jour, 44% des patients ayant reçu du NCX 470 0,065% ont eu une réduction de 1 mmHg ou plus de la PIO diurne moyenne par rapport à la valeur de base comparativement à la valeur moyenne obtenue de 7,4 mmHg pour le groupe latanoprost ; (valeur p non significative) ; 37% des patients ont eu une réduction de 2 mmHg ou plus (valeur p non significative) ; 27% des patients ont eu une réduction de 3 mmHg ou plus (p= 0,0175) : 16% des patients ont eu une réduction de 4 mmHg ou plus (p= 0,0822) et 12% des patients ont eu une réduction de 5 mmHg ou plus                (p= 0,0150) par rapport à la moyenne du groupe latanoprost. De plus, une plus grande proportion de patients ayant reçu du NCX 470 0,065% ont obtenu une réduction de la PIO moyenne diurne au 28^ème jour de 40% ou plus (p=0,0287), de 35% ou plus (p=0,0393), de 30% ou plus (valeur-p statistiquement non significative), de 25% ou plus (p=0,0479), de 20% ou plus (p=0,0115) à celle des patients ayant reçu le latanoprost.Sécurité et tolérabilitéNCX 470 a été bien toléré lorsqu’administré une fois par jour pendant 28 jours chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire. Seuls 3 des 433 patients de l’étude ont cessé le traitement pour cause d’effet indésirable. La majorité des effets indésirables au cours de cette étude ont été faibles. L’effet indésirable le plus fréquent a été l’hyperémie conjonctivale, la majorité de ces hyperémies ayant été faibles, observée chez 16,8% des patients ayant reçu le dosage 0,065% du NCX 470, à comparer aux 6,5% des patients ayant reçu le latanoprost. De façon notable, les effets indésirables de type hyperémie conjonctivale ont plafonné à partir de la concentration 0,042%, concentration pour laquelle l’hyperémie a été reportée chez 22,2% des patients. Il n’y a pas eu d’effet indésirable grave, ni de mise en évidence d’effets secondaires systémiques liés au traitement.Etude de marché  Afin de comprendre le potentiel d’adoption comme thérapie du NCX 470 pour le glaucome et d’évaluer son remboursement et son potentiel de revenu, une agence indépendante spécialisée en études de marchés, possédant une grande expérience dans l’évaluation du marché de l’ophtalmologie, a mené une étude initiale de recherche de marché principal aux Etats-Unis au premier semestre 2019. L’étude de marché était constituée de 40 entretiens avec des leaders d’opinions de l’ophtalmologie, des grands prescripteurs incluant des ophtalmologistes et des optométristes, et des tiers payant aux Etats-Unis. Divers profils de produits cibles du NCX 470 ont été testés se différenciant entre-eux par une supériorité croissante de la réduction de la PIO comparée au latanoprost 0,005% basée sur l’hypothèse d’un résultat statistiquement significatif en comparaison directe lors d’une étude clinique de phase 3. Les différents niveaux d’efficacité des trois profils de produits cibles testés ont été choisis sur la base des thérapies actuellement approuvées par la FDA américaine. Pour les trois profils, la sécurité et la tolérabilité étaient identiques et basées sur les analogues de prostaglandine existants.  Une supériorité sur le latanoprost similaire à celle de VYZULTA publiée dans l’étude de phase 2 VOYAGER a été sélectionnée pour le premier profil mais avec un étiquetage obtenu de la FDA américaine plus avantageux basé sur une comparaison directe lors de la phase 3 vs analogue de prostaglandine (PGA) pour le NCX 470.Une supériorité sur le latanoprost similaire à celle publiée pour ROCKLATAN dans l’étude clinique de phase 3 Mercury-1 au 3^ème mois a été sélectionnée pour le deuxième profil mais avec une sécurité et une tolérabilité améliorées vs ROCKLATAN.Une supériorité d’~2 mmHg ou plus sur le latanoprost a été sélectionnée pour le troisième profil.La conclusion de l’étude de marché indiquait qu’il y avait une opportunité d’avoir un produit impactant quelque soit le profil parmi les trois testés et que le potentiel de marché augmentait avec l’ampleur de l’amélioration de la réduction de la PIO.   Le profil de produit basé sur VYZULTA avait un revenu potentiel net maximum aux Etats-Unis de 230 millions de dollars (25% des parts du marché des médicaments de première ligne vendus sous marques aux Etats-Unis).Le potentiel du produit basé sur Mercury-1 ROCKLATAN mais avec une sécurité et une tolérabilité améliorées par rapport à ROCKLATAN avait un revenu potentiel net maximum aux Etats-Unis de 310 millions de dollars (35% des parts du marché des médicaments de première ligne vendus sous marques aux Etas-Unis).Le profil basé sur une supériorité d’~2 mmHg sur le latanoprost avait un revenu potentiel net maximum aux Etats-Unis de 540 millions de dollars (60% des parts du marché des médicaments de première ligne vendus sous marques aux Etats-Unis).Les prévisions ci-dessus incluent des estimations de croissance future du marché et supposent qu’un niveau de remboursement adéquat existe. Pièce jointeFR _NCX470_additional results _20191022_Final1